Стенограмма видео-встречи Анчи Барановой и представителей «Вектора» по вакцине «ЭпиВакКорона»

Анча: Я Анча Баранова. Я профессор школы системной биологии. Университет George Mason в США. Я сейчас сижу в США, у меня поздний вечер, и я очень рада поговорить с разработчиками «ЭпиВакКорона». Может быть, вы могли бы кратко представиться, чтобы все зрители тоже знали, кто разработал «ЭпиВакКорону».

Рыжиков: Рыжиков Александр Борисович заведующий отделом зоонозных инфекций и гриппа государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор».

Ринат: Добрый день, меня зовут Иматдинов Илназ Рамисович, заведующий лаборатории Векторных систем на основе вирусных геномов.

Татьяна: Здравствуйте, Непомнящих Татьяна Сергеевна, заместитель генерального директора «Вектор».

Анча: Спасибо, мне очень приятно и я сразу хочу сказать, что «Вектор» для меня не чужая организация, я многократно бывала в Новосибирске. И я была как раз ровно перед тем, как началась эта ужасная эпидемия коронавируса на конференции OPEN Bio , которая была как раз организована, как раз, как я помню на базе «Вектора», я видела, какой там прекрасный центр построен и пообщалась ещё раз. Я обычно в Новосибирске, в Академгородке бываю примерно раз в году. Но это была такая последняя возможность для меня, вот ровно моя последняя поездка в Россию, которая состоялась перед коронавирусом. С тех пор я в России не была, к сожалению. Она ровно вот была по такому информационному поводу, что была конференция по OPEN Bio, которая мне очень понравилась и я там была, выступала и все такое. Давайте теперь поговорим про «ЭпиВакКорону». Как я говорила, мои вопросы, они вообще совсем просто отличаются от тех вопросов, которые задавала группа. И я думаю, наверное, что те вопросы, которые задавала группа, а именно, по эффективности там и так далее, мы не будем сейчас рассматривать просто потому, что их уже во всех СМИ рассмотрели много раз. И я думаю, что нам, если там что-то всплывет, то можно это упомянуть, но в принципе у меня вопросы совсем другие. Их три, точнее три, которые я послала и ещё три с половиной, потому что с тех пор как мы общались письменно, там ещё вышла интересная статья про биливердин, поэтому у меня вопрос ещё будет по биливердину, его взаимодействию с белком и как это связано с пептидами и с антителами. Это вот я просто заранее анонсирую, чтобы у всех была возможность подготовиться.

И первый самый вопрос, который у меня есть, который я, собственно, присылала - это про разнообразие антител. Так чтобы всем зрителям кто будет смотреть было понятно, я просто простые вещи скажу для того, чтобы люди наши понимали нашу высоконаучную беседу, что S-белок он довольно большой и если представить себе просто S- белок такой развернутый, в виде такой цепочки, как большая колбаса, то антитела могут зацепиться за разные места внутри этой колбасы и, как правило, если мы делаем вакцинацию с цельным белком, то спектр антител, которые возникают у человека в ответ на эту вакцину, он такой не очень узкий. Он разный у разных людей, во-первых, а во вторых у одних людей какие-то клоны антител могут быть мажорные, какие-то- минорные. То есть они ещё по количеству различаются между собой и, разумеется, по тем участкам, к которым они зацепляются. И, естественно, некоторые из этих участков оказываются неважными для нейтрализации, ну или для функции вируса; некоторые из этих участков оказываются- важными. У нас есть примерная карта, к каким участкам прицепляются антитела при натуральном заражении и также вот недавно вышла работа, в которой показано, куда антитела зацепляются после вакцинации «Спутником», как модели полноS- белковой вакцины. Это я имею в виду работу, которая на аргентинцах была проведена. И вот из этих представлений мы примерно понимаем, где натуральным образом зацепляются антитела и могут вызвать нейтрализацию вируса. Когда подбирались пептиды для того, чтобы создать пептидную вакцину «ЭпиВакКорона» , я сразу скажу,- отличная идея. Я когда услышала вообще, как делается вакцина, мне прямо все понравилось очень сильно. Мне понравилось, прежде всего, потому что у меня с самого начала было предположение, что S- белок это страшная гадость и сам по себе он наверняка обладает неприятными свойствами, что было показано, что S- белки или белки в спайках или шипиках, или оболочные белки других вирусов тоже часто обладают своими собственными функциями и помогают нам портить наши клетки. И потом это ,в частности, было подтверждено такими работами, где было показано, что сам по себе S- белок обладает нейротоксичными свойствами, и сейчас есть такая менее внятная, но тоже глубоко обсуждаемая работа о том, что S- белок может обладать свойствами изменения реалогии крови и способствовать тромбообразованию. Это пока не является полностью доказанным, но это важная, без сомнения, работа.

Вот я с самого начала этой эпидемии, когда началось создание вакцин первого поколения, а то что мы сейчас имеем дело, разумеется, с вакцинами первого поколения для коронавируса, они в дальнейшем будут улучшаться все вакцины. Мне кажется, что улучшение должно пойти по такому пути, что будут исследованы, ну, конечно, сейчас исследуются свойства S- белка коронавируса, и специально будут сделаны какие-то микроизменения, делеции какие-то, может быть, мутации S- белка коронавируса, который пойдет в вакцину для того чтобы сделать его белком- калекой для антител распозноваемым, но со свойствами биохимическими такого же белка в натуральном коронавирусе не обладающими. И поэтому, мне вот эта идея- пептидная вакцина, очень понравилась, потому что, как бы мы понимаем, что пептиды не обладают функцией всего белка, если мы ожидаем нейтротоксичность, то от пептидов нейротоксичность придет очень вряд ли, только если нам очень сильно не повезет. Но с другой стороны, я абсолютно уверена в том, что из-за того, что мы берм не целый белок, а пептиды, условно говоря, вместо такой длинной колбасы мы берем несколько ломтиков, то у нас сокращается спектр антител. И вот здесь вот у нас возникает тонкая игра, потому что мы, я, насколько может быть, простите, поправьте, если я не права,- у нас нет полной картины, почему именно антитела, возникшие у одного человека, отличаются от атител, возникших у другого человека. Да, у нас есть HLA-локусы, которые определяют связывание пептидов и тут есть возможность что-то попредсказывать в том числе и компьютеру что с чем будет связываться у каких людей, но реально хорошей полной картины почему у одного человека антитела возникли на один локус , а у другого- на другой внутри белка (эпитоп правильно называется) у нас- нет.

Вот не могли бы вы нам рассказать, во-первых, как именно подбирались пептиды? То есть через какие стадии подбора пептиды прошли? B второе, как вообще возникающие антитела на эти пептиды (по своему разнообразию ожидается что они могут адекватно возникнуть, условно говоря, у широкой части популяции), не получится ли так, что если у нас, например, и при «Спутнике» есть люди, которые просто четко не получают иммунного ответа, т.е. они привились обеими прививками и – ноль; и при «Пфайзере», и при «Модерне» это тоже встречается, вот нет ли такой картины, что при «ЭпиВакКороне» из-за того, что платформа специально таким образом сделана, чтобы заузить спектр антител, у таких людей просто, к сожалению, ноль ответа, -их будет больше?

Рыжиков: Спасибо, Анча, за внятное объяснение того как мы делали вакцину, практически попали в точку. Единственное, я хочу вернуться более чем на год назад и начать с проектирования самой вакцины. Задача, которая встала перед нами в январе прошлого года. К тому времени мы знали, что инфекция вызывает тяжелую пневмонию с огромной летальностью и также про коронавирусы было известно, что имеет место антителозависимое усиление инфекции для родственных коронавирусов. Соответственно, когда мы планировали разработку вакцины, мы не ставили перед собой задачу создания стерилизующей иммунизации, то есть обеспечивающей широкое разнообразие антител, про которые вы говорите, которая будет в любом случае нейтрализовать вирус.

Мы понимали, что пептидная вакцина на это не способна. Но мы ставили задачу, во-первых, защитить легкие от тяжелого поражения, во-вторых, ограничить распространение вируса среди населения. Ограничение распространения вируса среди населения возможно при не полной нейтрализации вируса. То есть, когда стерилизующая нейтрализация- то вируса нет, когда неполная, то мы просто снижаем наличие вируса в верхних дыхательных путях до определенного уровня ниже которого уже человек перестает быть эпидемиологически опасным. Соответственно вот эти две стратегии. Уход от антителозависимого усиления за счет чего? За счет минимизации эпитопов RBD эскейп SS1 районов, про которые были известно, что именно эти участки являются индукторами потенциального антителозависимого усиления инфекциеи. Таким образом, мы включили в финальный вариант нашей вакцины всего 1 пептид из RBD района. Это пептид является консервативным. В отличие от многих подсказок, которые нам давали грамотные конформационные биологи, что надо выбирать высокоимммуногенные пептиды, а не те консервативные низкоиммунногенные, которые мы взяли .

Мы, естественно, это понимали, но наткнулись на низкую иммуногенность этой вакцины, этого пептида в конечном итоге. Но задача была другая. Всем известно, что иммунодоминантные районы вызывают на себя иммунный ответ, подвергаются иммуннопрессингу при развитии, в том числе, и живого вируса, не только вакцины. Под иммунным прессингом происходит мутация, образуются эскейп- мутанты и мы сейчас имеем мутации по всем иммунодоминатным районам. Таким образом, наш консервативный пептид, который входит в состав вакцины сейчас, он, именно, от таких мутаций- ускользнул. То есть научную предпосылку мы реализовали. И пока что, мы теоретически и экспериментально можем говорить, что известные мутации для коронавируса мимо нашего пептида бьют, мы сохраняем консервативность, но сохраняем невысокую иммуногенность. Кроме этого пептида в состав вакцины входят и два других пептида из ножки - это консервативный район. Через этот район участвуют в слиянии мембран клетки и оболочки и вируса, и соответственно блокируя этот этап, мы также обеспечиваем нейтрализацию. И этот район не участвует в антителозависимом усилении инфекции. То есть, вот этот набор пептидов он, так сказать, работает. Да, появляется низкая аффинность, тут я с вами согласен и, по-моему, бесполезно бороться с повышением, можно конечно воевать с(помощью -ред) высокоаффинных моноклональных антител, но с той аффинностью, которая обеспечивает сейчас связывание вируса с рецептором, с помощью антител индуцированных для вакцинации бороться невозможно, можно бороться путем расширения их разнообразия. То есть, в силу того что аффинное связывание каждого из антител с эпитопом будет низкое, но их будет много, они в конечном итоге всё-таки будут конкурировать с высокой аффинностью связанной с рецептором. Наверное, опять же, обращусь к истории проектирования вакцины и к тому, что мы не собирались создавать стерилизующий иммунитет, к которому все стремятся. Мы собирались снизить концентрацию вируса в верхних дыхательных путях за счет частичной нейтрализации.

Это процесс осуществляется, он осуществляется, в том числе, и низкоаффинными антителами, которые обеспечивают нейтрализацию. Низкоаффинные антитела плохи тем, что они эту нейтрализацию делают, но не бесконечное время. Вирус попадает в верхний дыхательный тракт, на слизистую верхних дыхательных путей человека, находится там примерно около получаса -часа, удаляются с помощью движения мукоцилиарного эпителия. Именно вот это время, поскольку вирус идет к человеку не постоянно, а ,вот, случайно, именно на это время нам надо обеспечить эффективную работу нейтрализующих антител. Низкоаффинные антитела в достаточном количестве способны это сделать. И уже имеющиеся у нас экспериментальные результаты показывают, что именно вот не полное удаление вируса, но снижение его концентрации у вакцинированных, как у животных, так и у людей,- наблюдается. Более того, оно как раз приближается к той границе, ниже которой уже вирус перестает быть у человека инфицированного эпидемиологически опасен. То есть этот момент мы достигаем. Понятно, ваш вопрос понятен, что мы не достигаем стерилизующего иммунитета, но мы достигаем некий уровень иммунитета, который дает свой вклад в протективность.

Что касается разнообразия молекул главного комплекса гистосовместимости… уменьшения. Это В- клетки, соответственно, эпитопы В-клеточные и их, естественно, мало, но эти пептиды, как вы знаете, коньюгированы на белок носитель( белком носителем,- разработчик которого Илназ Рамисович сидит рядом), содержит множество Т-хелперных эпитопов, соответственно. Таким образом, мы, в общем-то, по сути дела, за В- клетки, мы среди широкого многообразия репертуара иммуноглобулинов подобных В- клеточных рецепторов находим несколько клеток, которые всё-таки наш пептид видят за счет того, что в этой конструкции присутствует широкое разнообразие Т-хелперных эпитопов, мы обеспечиваем ответ у широкой популяции населения на это пептид. То есть мы это тоже замечаем и, так сказать, независимое исследование всё-таки показывает, что реально на вакцинацию реагирует высокая доля населения среди добровольцев. Мы рассказывали эти цифры и сейчас вот просто проводим случайные исследования среди иммунизированных коллективов. Мы видим, что цифра существенная, больше 90%. То есть вопрос о том, что люди отвечают это понятно. Вопрос о том, как и почему всё-таки небольшое количество пептидов, но работают, это вроде понятно. Мы согласны с низкой аффиностью и всё-таки я уже надеюсь, что введение третий вакцинации что, в общем-то, для вакцин такого типа всегда естественна, третья вакцина для инактивированных и пептидных вакцин- это обычное дело, она позволит нам не только поднять уровень нейтрализующих антител, но и обеспечит высокую аффинность таких антител. И что касается, раз уж мы заговорили об механизмах защиты, то есть мы проектируя вакцину уходили от потенциального антителозависимого усиления инфекции, мы обеспечивали минимальную необходимую нейтрализацию на слизистой верхних дыхательных путей индуцируя, ну, тут я уже конечно перескочу на тот вопрос, который я почитал по поводу алюминия. Можно ответить, да?

Анча: Можно, да, но у меня ещё возникли вопросы. Так что мы их дополним.

Рыжиков: И вот соответственно когда мы думали о защите легких, то естественно при защите именно легочной ткани иммуноглобулины А, которые работают над слизистой верхних дыхательных путей, менее эффективны при работе уже собственно внутри только легочной ткани. Там работают иммуноглобулины G и это мы тоже обеспечиваем. Более того, высокий уровень иммуноглобулинов G при поражении клеток верхних дыхательных путей во время инфекции, например, может обеспечить пассивную диффузию этих молекул на поверхность слизистой и там работать. То есть вопрос о том, что использование гидроксида алюминия в качестве адьюванта, для обеспечения защиты иммунитета, он приводит к тому, что мы ориентируем иммунную защиту все-таки на легкие, поскольку мы не претендуем на полностью стерилизующую вакцину.

И далее, следующий момент защиты это антителозависимая цитотоксичность. Тут у нас как раз работают антитела и этот эффект мы тоже показали. То есть это связано с влиянием антител уже на инфицированные клетки, и с последующим лизисом, например, с помощью натуральных киллеров и, в общем-то, что также сказывается на защите легких. Защита легких да, мы тут исторически , конечно, было тяжело выбрать тест, который бы доказывал эффективность вакцины, поскольку мы, я имею в виду, год назад просто стояли перед этой проблемой и не могли понять, что же делать , что нужно измерять и что является критерием эффективности вакцинации. Потом, в конечном итоге, одним из таких критериев стала защита легких у экспериментальных животных от поражения. Это мы наблюдали гистологически, это мы наблюдали рентгенологически на приматах и в дальнейшем на хомяках тоже.

Анча: Хорошо. Вот спасибо, это очень подробный ответ. Мы потом ещё немножко к алюминию вернемся, потому что я хотела бы объяснить тем, кто нас будет смотреть, про что мы все-таки говорили, ну, то есть как бы повторить все тоже самое, что вы рассказали, но такими немножко больше простыми словами я постараюсь объяснить . Но пока мы не перешли к этой части, мне бы хотелось задать вопросы по тому, что вы только что рассказали, а именно, значит, соответственно у нас в вакцине имеются В-клеточные эпитопы, но у нас есть белок, который вызывает ответ иммунный, в том числе Т-клеточный и соответственно Т-клеточный иммунный ответ будет помогать В-клеточному. Две руки иммунитета- Т-клеточный и В-клеточный- помогают друг другу.

Проблема вот с этим прекрасным утверждением, которое верно для большинства людей, но не для всех, у меня такая, что пожилые люди имеют ослабленное Т-клеточное звено и именно в их случае у нас может не происходить помощь одной руки другой руке, потому что одна рука - ничего, а вторая- на половину парализованная, и вот она пытается её как-то подпереть и сильно не может. То есть у нас как раз таки у пожилых людей, которые сейчас преимущественно хотят сами получать «ЭпиВакКорону» и сидели, ждали «ЭпиВакКорону» в течение длительного времени, как раз у этой группы людей мы не можем пока дать никаких твердых гарантий на развитее иммунного ответа, потому что реально на пожилых людях вакцина пока не испытывалась или испытывалась? Тогда меня поправьте и, пожалуйста, расскажите каковы результаты именно у пожилых людей?

Рыжиков: Мы, клинические исследования на людях старше 60 лет провели, проводились. И, в общем-то, что вы сказали, реально мы и ожидали, это и наблюдалось, но снижение общего уровня иммунного ответа у пожилых людей, но он -есть. Доля, естественно, людей ответивших на вакцинацию - меньше, не такая как среди здоровых добровольцев, и мы возлагаем всё-таки надежду на то, что наша вакцина, обладая в силу своей безвредности, достойна ревакцинации и соответственно возможна неоднократная -двухкратная ревакцинация, мы достигнем иммунного ответа, достаточного иммунного ответа, в том числе и у пожилых людей и, в общем-то, один из представителей пожилых людей перед вами сидит, все нормально.

Анча: Хорошо, а вот эта идея с третьей вакциной, с третьим уколом «ЭпиВакКорона» и возможно четвертым пятым и так далее, для того чтобы довести всё-таки иммунитет до нужного уровня? Это проверено на животных или это уже добровольцы подвергаются третьему уколу? Что у нас здесь по статистике?

Рыжиков: По статистике, когда мы это проверили на животных трехкратную вакцинацию,это были приматы, первый раз они были заиммунизированны 27 мая прошлого года. Сейчас они до сих пор у нас живут, мы за ними наблюдаем. Также у нас были группы животных, в том числе хомяков заиммунизированных летом прошлого года, в конце, где-то в районе 30 июля . И также были вновь заиммунизтрованные хорьки и морские свинки, на которых мы проверяли сравнительные духкратные и трехкратные вакцинации. Эффект прироста и продолжительности иммунитета подтвержден. Прежде всего на приматах -это нас радует. И, в общем-то, клинические испытания первой, второй фазы для введения трехкратной вакцинации этой вакцины сейчас ведутся.

Анча: Спасибо большое. Чтобы нам всем понятно было это тот же самый состав, который человеческий, то есть там нет отличий каких-то по пептидам?

Рыжиков: Да.

Анча: Потому что мы все читали патент, он очень интересный, там есть некие отличия, там больше пептидов заявлено. То есть то, что проведено на животных, это ровно тот состав, который идёт людям?

Рыжиков: Да, это, в общем-то, была наша основная задача год назад, когда мы, в общем-то, в мае выпуская серии для клинических испытаний, уже понимали, что это в случае успеха, это будут те серии, которые пойдут на людей. Так оно и получилось в конечном итоге. И первая и вторая фаза, она проходила той серии, которая была исследована на всех видах животных.

Анча: Вот то, что мы сейчас на людях видим, наверное, правильно было бы сказать, что защита у нас идёт против тяжелой формы заболевания, не против заражения. Праивльно, да? То есть мы как бы позиционируем эту вакцину как то, что люди получившие её не получат фактически никаких побочных эффектов от вакцины, потому что она по своим критериям очень мало реактогенна и соответственно она более безопасная для людей, пожилых и у которых есть явные проблемы, например, противопоказания против того чтобы получать вакцинацию скажем «Спутником» или там «Модерной» или «Пфайзером» и так далее. Но при этом мы говорим о том, что защита от тяжелой формы заболевания ,конкретно от процессов, которые происходят в легких, вызывают сразу вопрос.

Ну, в мае прошлого года ещё у нас была какая-то уже ясность, в марте у нас, конечно, ясности такой не было, но сейчас нам уже понятно, что заболевание системное, оно происходит не только в легких. Оно происходит во всех органах. У нас может быть ДВС, синдром диссеминированный коагуляция, у нас могут быть другие органные поражения, достаточно тяжелые, если даже легкие у нас затронуты не в очень большой степени. Скажите, пожалуйста, оценивалось ли как-нибудь, как вакцина «Эпивак» защищает вот такие органы, другие , не имеющие больших поверхностей слизистых оболочек такие как легкие?

Рыжиков: Я тут не смогу ничего ответить.

Анча: Я думаю это очень интересный вопрос. Я думаю, что было бы очень интересно включить его, я понимаю, что сейчас после того как испытания уже заявлены и когда есть протокол, очень трудно модифицировать протокол, но я думаю что может быть стоило бы сделать какой-пост анализ уже после того как протокол будет завершен и посмотреть на то, что происходит с другими органами. Потому что сейчас уже понятно, что во всех протоколах, не только «Эпивак» , естественно, но и в протокол «Спутника» и в протокол «Модерны» и “Пфайзер”, нужно было включать не только прямые энтпоинты, как: сколько человек заболело и сколько из них заболело в тяжелой форме, ну и, например, конверсию там, если уже люди заболели, то вырастает ли у них длинный” ковидный хвост”. То есть переходят ли они в постковидное заболевание или же у нас вакцина защищает от того, что человек переходит в длинное постковидное состояние. Это - не к вам, это ко всем вакцинам. Я считаю, что в будущем нам надо обращать на этот длинный энтпоинт обязательно большое внимание.

Давайте сейчас перейдем к двум другим вопросам, которые у меня есть, которые я заявила с самого начала. Вот вопрос, который меня на самом деле с самого начала не беспокоил, он мне не приходил в голову вообще , но пока я не стала очень глубоко об этом думать, прежде всего из-за того , что эта встреча должна была произойти. То есть я его не поднимала ни в стримах, пока нигде вообще никак, но у меня возникла вот такая мысль. Что если у нас есть вирус на поверхности которого, разумеется, находятся S- белки в количестве много штук, то есть каждый вирус обладает не одним S-белком, а большим их количеством и у нас не происходит полная нейтрализация. То есть вирус немножечко подлепленный антителами продолжает в принципе в функциональном виде где-то там находиться, в энтерстициальных жидкостях, я уж не говорю в крови, но где-то там, вот он у нас на клетках путешествует и не является полностью убитым.

Нейтрализации нет. Просто есть предотвращение реакции этого вируса с клетками, его слияние. То есть блокируется либо S- 2 интерфейс, либо ножка, на которую вы обратили тоже правильно большое внимание. Вот при такой ситуации в принципе мы конечно достигаем того что у нас меньше эскейп- мутантов. Потому что у нас малоиммуногенные пептиды, но при мы знаем, что в эволюции других вирусов, например, в эволюции вируса кори между диким вирусом кори и вирусом вакцинным, штамм Ленинград и другие вакциные штаммы, у нас произошла смена рецептора. Мы её не заметили сначала. Потом только это было выяснено, что он на самом деле с другим рецептором теперь взаимодействует и попадает все по-другому. То есть вакцинный вирус кори, хорошо, что он нас защищает от основного вируса кори, но вообще по тактикотехническим характеристикам, если вирус сменил рецептор, это уже нужно другим вирусом называть, сходным, но это такой серьезный подвид. У меня возник вопрос. Из-за того что вирус долго находится у нас в живом виде, в организме, в этом состоянии неполной нейтрализации не подтолкнет ли это вирус к тому, что у нас возникнет такой мощный эскеп- мутант, что кроме ace2 белка входа, у нас вирус окажется способным прилепляться к чему-то ещё, к чему мы пока не знаем, и соответственно мы получим ну какой-то вообще новый совсем вариант. Может быть, это будет нормальный домашний вариант, который станет естественным вакцинным вариантом, это очень хороший исход, но ведь бывают исходы всякие.

Рыжиков: Да. Совершенно правильно. Я просто поражаюсь, как разные люди одинаково думают и год назад, мы, собственно, этот вопрос тоже осознали. Начали исследование по этому направлению. И реально известно что коронавирусы имеют возможность связываться через разные участки, на S1 белке есть два потенциальных сайта рецепторного связывания. Один из них нам известен, второй реализован для некоторых других вариантов коронавирусов, и он идёт через сиалозиды, через молекулы гликанов. Такие исследования совместно с Институтом биоорганической химии имени М. М. Шемякина мы провели и, в общем-то, на их матрице была показана возможность, что рецепция возможна. То, что появление второго рецептора, надо быть к этому готовым, мы тоже проводим исследования и, в общем-то, в этой части работаем.

Анча: Понятно. По крайней мере, вы в курсе и если что вдруг, то сразу можно будет среагировать. А если соответственно такое произойдет, то нам что нужно будет сделать? Нам нужно будет искать дополнительные лекарственные препараты, которые как-то мешают связанным рецепторам или у нас есть какие-то варианты что-то ещё сделать, вот прогноз по второму рецептору?

Рыжиков: Пептидную вакцину.. С дополнительным пептидом, например.

Анча: Понятно. Понятно. Хорошо. Ну, важный вопрос. Мы его осветили. Теперь давайте вернемся к имунноглобулиннам А и G. Иммуноглобулинам А и G классов и соответственно к вопросу про алюминий. Сразу для наших зрителей скажем что данный вопрос про алюминий не имеет ничего общего с тем, что алюминий что-то делает, какой-то аутизм вызывает, ничего не вызывает и мы этот вопрос вообще не обсуждаем. Мы обсуждаем чисто иммунологический вопрос о том что если взять , мышам просто дать алюминий без всякой антигенной нагрузки, то у мышей будет вырабатываться меньше иммуноглобулинов А и больше иммуноглобулинов G. У нас соответственно происходит под действием алюминия сдвиг в сторону производства иммуноглобулина G, что в принципе для вакцинации хорошо, потому что мы хотим, чтобы иммуноглобулины G вырабатывались. Это наша цель. Но если это происходит за счет общего подавления иммуноглобулина А, то ослабляется общий иммунный ответ на слизистых оболочках в том числе, слизистых оболочках кишечника и слизистых оболочках ротоглотки, где соответственно у нас происходит первый контакт с вирусом, а не там где у нас происходит что-то в легких. То есть уже на более продвинутой стадии заболевания, что может в принципе нам ослаблять общую иммунную защиту и делать организм подверженным, ну, во-первых, самому заражению коронавирусом, то есть к моменту заражения, а не к тому ,что тяжелая форма будет или нет, а во вторых есть и другие вирусы, их никто не отменял, и в том числе вирусы желудочно-кишечные, есть и эхо вирусы и там много чего другого, что ходит в популяции. Вот не будем ли мы наблюдать такой эффект, что после вакцинации у нас люди немножко будут больше страдать вообще всем, чем попало(инфекционным, вирусны)?.

Рыжиков: Это возможно, опять же, против чего мы боремся. Мы боремся с летальностью в несколько процентов и, в общем-то, для других инфекций подобного уровня, имеется в виду массовых инфекций подобного уровня, летальности- нет. И, соответственно- мы выбираем. То что ослабление иммунитета, тем более имуннодепрессивное окно возникает после иммунизации, это мы естественно знаем. Один из способов борьбы с иммунодепрессивным окном- это организация трехнедельного карантина у добровольцев, которые участвовали в первой фазе испытаний и, в общем-то, любой провакцинированный человек должен понимать, что получение инъекции не есть моментальная защита от инфицирования, надо ещё несколько недель в масочке побегать и в общем-то дальше ей не пренебрегать.

Анча: Это золотые слова. Все абсолютно должны их взять на вооружение, потому что человек, который провакцирнировался должен продолжать ходить в маске разумеется, и я бы даже растянула это на более длительный срок, потому что особенно при ситуации когда вы не знаете какой у вас уровень антител в настоящий момент вы не можете себя считать полностью защищенным и у нас есть люди при любой вакцине хоть какой, хоть «Файзер», хоть «Модерна», хоть «Спутник», при которой у людей на самом деле иммунного ответа нет. И таких людей среди пожилых больше и про это они должны обязательно знать и помнить и, соответственно, вот эти меры никто абсолютно не отменял. Но вот скажите, пожалуйста, а не было ли у нас возможности адьювант у «Эпивак» заменить на какой-нибудь не алюминиевый? У нас же много чего уже придумано. У нас вот есть, вот я понимаю, сапонины- дорого. Но у нас там много всего интересного напридумывала наука, расскажите нам.

Рыжиков: Да, коллеги которые рядом находятся, они подтвердят что исследованию адьювантов мы уже ни один год уделяем внимание своё и все подходы, которые и для стимуляции, в том числе муконазального иммунитета мы исследовали, но беда в том, это беда конечно, что когда мы говорим об иммунитете ,так сказать, на научных основах стимуляции иммунитета, это одно. Когда мы выходим на промышленное производство во многих десятках миллионов доз мы вспоминаем, что вот этот адъювант кто сделает; а кто нам сделает вот это? А МФ59 мне продадут за достойные деньги? Соответственно…

Анча: А мы не можем свой МФ59 сделать?

Рыжиков: В промышленном масштабе? Пока нет.

Анча: Понятно. Я просто знаю, что такие работы ведутся, в том числе, и в «Векторе» по тому, чтобы делать адъюванты на основе заворачивания в мицеллы и соответственно, ну по типу сапонинов, я не знаю, используют ли сапонины конкретно, но я знаю, что было несколько попыток по сапонинам. Вот то что «Нововакс» сейчас делает -это один из вариантов, и я знаю, какие трудности они испытывают, потому что сапонин, который они используют, сапонин из дерева, который произрастает в Чили и соответственно со всеми вытекающими отсюда проблемами, потому что синтетически его сделать невозможно, а сырье идет из дерева, которое растет 100 лет. А сколько нам нужно будет этих вакцин ещё. Я думаю что мы заходим сей час в ситуацию, когда нам нужна будет регулярная ревакцинация по поводу коронавируса, я думаю вы со мной согласитесь в этом и поэтому конечно нужно иметь надежный источник. Но всё-таки скажите, мы увидим на каком-то горизонте года, двух лет замену адъюванту?

Рыжиков: Мы над этим работаем, полностью согласен с вами по поводу внимания к сапонинам и реально опять вещества -адъюванты, созданные на основе сапонина, работают, с удивлением -работают. Они стимулируют и муконазальный иммунитет в том числе. Но про промышленное производство пока рано говорить тем не менее. Мы замышляя эту тему уже сориентировались не на тропические растения, а на местное сибирское растение в общем-то, там тоже эффект есть.

Анча: Какие растения если не секрет, очень интересно просто.

Рыжиков: Название грибов я не скажу. Это грибы.

Анча: Грибы, окей, хорошо, хорошо. Спасибо. Спасибо. Мы знаем ваши наработки по чаге, мы их приветствуем. Не знаю, это Inonotus obliquus?Но мне кажется, у него много есть интересных веществ, которые в нем содержаться и другие интересные грибы в Сибири тоже растут. Спасибо. Вот давайте ещё я задам один вопрос, который новый, потому что работа по этой теме появилась за буквально вот последние несколько дней. Значит вышла работа, в которой было показано, я к сожалению, не смогла ее заранее прислать, в которой было показано довольно-таки очень разнообразные биохимические методы. То есть к качеству этой работы у меня никаких нет претензий, опубликована она в журнале семейства Nature насколько я помню. Соответственно, было показано, что коронавирус имеет аффинность к биливердину и там такие намеки есть, что к билирубинам тоже имеет активность, но по биливердину там проведены все цифры. Все прямо хорошо показано - аффинность прямо очень высокая и по всей вероятности свойство связываться с биливердином это одно из свойств, которое помогает коронавирусу уклоняться от действия антител внутри нашего организма до тех пор, пока вирус не подойдет очень близко к клетке, там изменяются биохимические условия и соответственно он может отцепиться от биливердина и прицепиться к ace2 рецептору.

В связи с этим я понимаю, что у вас не было возможности подготовиться, но вот всё-таки я думаю, что нужно посмотреть на эту статью вам обязательно. Я не знаю точных сайтов связывания, у меня нет возможности это сделать самой внутри головы, но такой эксперимент стоит провести. Но надо было бы понять закрывает ли биливердин сайты для связывания антител, особенно вот этот сайт, который в RBD домене, я думаю, что те сайты, которые в ножке он не трогает, потому что там конкретно показано связывание с RBD доменом, и здесь вопрос в размере молекулы, соответственно, в сайте, который он покрывает и насколько он будет стерически мешать доступу к вот этому вашему основному пептиду. Просто когда у нас есть маленький какой-то лиганд, это я уже конечно не для вас объясняю, а для зрителей, какой-то маленький лиганд, но который площадь закрывает, если у нас при этом ещё ограниченный спектр антител, то это реально может стерически помешать анителам.

Если у нас спектр антител широкий, то маленький лиганд гораздо меньше будет иметь влияние на этот спектр антител и в связи с чем у нас, конечно, расстройства ЖКТ встречаются очень часто в популяции, у людей пожилых они встречаются более часто чем у молодых, то есть это камень в туже самую корзину, что и снижение Т-клеточного иммунитета. Плюс у нас есть отдельная группа больных, по которым мы можем сказать, что, наверное, они в группе риска, потому что (это синдром Жельбера, например), там большая концентрация биливердина и билирубина в крови и соответственно это будет влиять на иммунный ответ в данном случае тоже, но не на сам иммунный ответ, а на доступность антител для вируса. Вот я понимаю, что это неожиданный вопрос и возможно у вас не было возможности к нему подготовиться, но я просто хотела бы услышать что-то по этому поводу. Насколько то, что меня и испугало, может реально иметь место в случае с «Эпивак»?

Рыжиков: Да, это неожиданный вопрос. В плане механизма я думаю это примерно то же самое, как низкоаффинные антитела связываются с сайтом вблизи рецепторасвязывающего участка. И соответственно тоже самое делает биливердин, подходя к клетке, начинается конкуренция между рецептором молекулой и рецептор- связывающим участком на вирусе и в конечном итоге за счет высокой аффинности рецептор побеждают и инфицирование происходит. То есть именно тот механизм, про который я вначале рассказывал, что мы такой же механизм предполагаем, что они работают с низкоаффинными в нейтрализующем плане.

Анча: То есть биливердин будет мешать?

Рыжиков: Он будет мешать, будет мешать, будет тормозить инфицирование. Будет давать время для так сказать, реакции, иммунной реакции, на внедрения этого антигена в организм.

Анча: То есть вы думаете, я немножко, не совсем вас поняла. Биливердин он будет за нас или против нас? Потому что моё такое впечатление, что биливердин будет против нас , потому что он возможно будет конкурировать за сайт связывания на RBD домене с вашими низкоаффинными антителами.

Рыжиков: Если он будет конкурировать с ace2 рецептором, то он проиграет. Поэтому то что он связывает, это скорее он мешает реальному высокоаффинному связыванию. А быть победителем в этой схватке с другим рецептором он не сможет, пока не сравняется с ним по аффинности.

Анча: Как вы считаете, может быть нам такой эксперимент провести, то есть в смысле вам? Просто взять и добавить биливердин. Биливердин простое вещество, оно в природе встречается, продается в баночках. Может быть его добавить и посмотреть, что будет? Мне кажется, это…

Рыжиков: Это надо делать на животных in vitro однозначно. In vitro само собой, но будем думать. Спасибо вам.

Анча: Пожалуйста,. Все что от меня зависит. Я читатель литературы и любитель поговорить с учеными, которые работают в смежных областях. У меня вопросы довольно-таки закончились. Я думаю что нас довольно много людей посмотрит. Я, если можно, подытожу какие-то вещи для просто наших зрителей, которым, может быть, совсем научные тонкости , было довольно трудно, так сказать, разобрать. А вот самое главное, что я для себя вынесла, это то, что у нас совершенно точно вообще-то ни одна вакцинная компания, которая производит вакцины еще не заявила, что у них стерилизующий иммунитет.

Есть заявление «Пфайзера» о том, что иммунитет не стерилизующий, потом осторожные данные о том, что у нас всё-таки снижается передача от тех, кто подхватил вирус, имея иммунитет. Тем не менее, это значит, что частичная стерилизация есть. По крайней мере, мы видим, что число людей, которые могут заразиться в теории от человека, у которого есть иммунитет, но на слизистых оболочках у него вирус есть, но оно меньше чем оно могло бы быть. То есть такие заявления есть, это хорошие данные в пользу того, что у нас всё-таки ситуация немножко получше, чем нам сначала показалось. Но в случае «Эпиваккороны» у нас четко с самого начала у разработчиков было направление такое, что иммунитет стерилизующий- стерилизующим быть не может , он даже не был заложен в начале в платформу. Поэтому когда мы говорим о том, что вакцина защищает на сколько-то процентов, то этот процент относится не к заражению, а к тяжелой форме заболевания, что немного мне напоминает позицию Johnson & Johnson. Они вот точно также свою вакцину позиционировали в США, что шло по-другому и тоже людям было довольно трудно разобраться чем же всё-таки вакцина Johnson & Johnson кроме того, что она из одного укола , а не из двух , отличается от «Пфайзера» и «Модерны» , ну, и у меня очень многим здесь в США пришлось объяснить, что основа позиционирования заключается в том, что Johnson & Johnson защищет от тяжелой формы заражения, но не от заражения как такового.

Мне кажется, что это как-то нужно донести до людей, но я надеюсь, что я сейчас постаралась донести, но нужно как-то ещё вот это месседж донести в более таком чистом понятном виде, потому что у людей очень много конфузии на этот счет. И второе, что у нас есть довольно какие-то, я так понимаю, устойчивые хорошие данные по популяции молодой. Но у нас нет сейчас данных по пожилым, но мы ожидаем что у пожилых у нас эффективность у «Эпиваккороны» будет ниже чем угруппы молодых. Это второе. И третье, я забыла, я хотела сказать, что вопросы уже кончились, а я ещё хотела про статью спросить, совсем забыла. Третье, я просто поскольку являюсь ученым, я тоже постоянно подаю статьи, их обозревают, потом не принимают, я их переписываю, опять подаю. То есть я нахожусь вот в этом процессе. Я поэтому вас очень хорошо понимаю, что планировали подать в один журнал, а потом статья вышла в другом журнале. Я думаю, что сценарий скорее всего был такой с подачей статьи, но мы ведь ждем от вас ещё публикаций, так ведь? Вы можете нам что-то сказать про публикационный план, чтобы мы могли это прочитать в каких-то журналах ещё там какие-то детали про вакцину, про подходы к следующему поколению «Эпивак» .Какой план?

Рыжиков: Да, план есть. Вот тут мы постоянно получаем замечания от руководства о том, что много работаем, мало публикуемся. Это надо выбирать: или мы много работаем, или много публикуемся.

Анча: О, это проблемы везде абсолютно одинаковые. Я вас понимаю. Тут то же самое. Везде либо работа, либо публикации, это просто отдельный поток, который идёт. Но я вам желаю удачи с тем чтобы мы увидели дальнейшие результаты, опубликованные в ещё каких-то журналах, и не только на русском языке, но и на английском языке в PubMed и вообще, конечно, хотелось бы, чтобы все было хорошо и чтобы результаты были хорошие.

Рыжиков: Спасибо, будем много работать.